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lunes, 26 de agosto de 2013

Alerta sobre la alerta

"La alerta, el aspecto de intensidad más básico de la atención, es probablemente un requisito para los dominios más complejos y demandantes de capacidad de la selectividad de la atención". Así comienza el resumen de un trabajo sobre la anatomía funcional de la alerta en humanos. Este trabajo fue realizado por W. Sturm, A. de Simone, B.J. Krause, K. Specht, V. Hesselmann, I. Radermacher, H. Herzog, L. Tellmann, H.-W. Müller-Gärtner y K. Willmes y publicado en la revista Neuropsychologia en 1999. ¿Qué áreas cerebrales generan el estado de alerta? Veamos qué encontraron estos investigadores con su trabajo.

Foto de un león alerta. Imagen tomada de
http://www.mi-web.org/miembros/9973-mikeberriv/fotos/11761-leon-alerta

Introducción
Sturm et al. comienzan su artículo aclarando que, de acuerdo con van Zomeren y Brouwer, la atención puede subdividirse en dos sistemas: uno que representa los aspectos de intensidad "alerta" y "atención sostenida"; y otro que representa los aspectos de selectividad "atención focalizada" y "atención dividida".

Una tarea típica para la evaluación de la alerta -en el sentido de un nivel general de preparación de respuesta- es una simple medida de tiempo de reacción (TR). La alerta fásica (habilidad para incrementar la preparación de respuesta a través de claves externas) se evalúa con tareas de TR en las cuales una señal de aviso precede al estímulo objetivo. Sin embargo, si lo que se pretende es estudiar la activación de recursos atencionales intrínsecos (como en este caso), la medición de los TR debe realizarse sin el uso de una "advertencia externa".

Los estudios en pacientes con accidentes cerebrovasculares han revelado un rol importante del hemisferio derecho en la alerta. Específicamente, ya que los pacientes con lesión derecha pueden realizar mejor tareas cuando hay un estímulo de advertencia (previo al estímulo objetivo), el aspecto intrínseco -y no el fásico- de la alerta es el que se altera después de lesiones del hemisferio derecho.

Objetivo
Sturm et al. estaban interesados en evaluar las redes neurales implicadas en el aspecto de intensidad más básico de la atención: la alerta.

Método
En este estudio, 15 voluntarios sanos diestros, de sexo masculino, realizaron dos tareas distintas:

- Alerta: respuestas rápidas con el pulgar derecho a una mancha de luz blanca que aparecía a intervalos irregulares en el centro de una pantalla.

- Control sensoriomotor (para evaluar los aspectos puramente sensoriales y motores de la condición de alerta): presionar una tecla a una tasa auto-determinada (más o menos 1 por segundo) mientras se miraba una mancha blanca (como en la tarea anterior) que parpadeaba a una frecuencia relativamente alta.

Cada condición duró 60 segundos y se presentó dos veces de manera contrabalanceada. Cada sujeto realizó estas tareas mientras era escaneado con PET para medir el cambio en el flujo sanguíneo cerebral regional.

Resultados
La alerta llevó a un incremento significativo en el flujo sanguíneo cerebral regional en el cíngulo anterior derecho (área 32 de Brodmann); en el giro frontal medio derecho (áreas 9 y 10); en la formación reticular del tallo cerebral en el tegmento ponto-mesencefálico dorsal; en el lobulillo parietal inferior derecho (área 40); en el tálamo derecho, incluyendo el núcleo pulvinar y el núcleo reticular. También se observaron otras activaciones en los giros temporales medio y superior derechos (áreas 20 y 22) y en el giro frontal inferior izquierdo.

Discusión
Sturm et al. afirman que los resultados de este estudio con una tarea simple de tiempo de reacción visual, usando PET, muestran la implicación en la alerta intrínseca de una cantidad de estructuras del hemisferio derecho. Según los autores, al combinar los resultados de otros estudios con los suyos propios, se podría postular una red amplia del hemisferio derecho para la alerta intrínseca en tareas simples de tiempo de reacción visuales sin claves previas. Esta red incluiría al cíngulo anterior derecho, así como al giro frontal medio y al lóbulo parietal inferior derechos, estructuras talámicas que incluyen al núcleo pulvinar y posiblemente al reticular y el tegmento ponto-mesencefálico del tallo cerebral.

Asimismo, teniendo en cuenta evidencia proporcionada por otros estudios, Sturm et al. explican que la alerta intrínseca puede ser regulada de arriba-abajo por el cíngulo anterior a través del núcleo reticular del tálamo, el cual abriría las "puertas" de varios núcleos talámicos para la activación noradrenérgica que se origina en el tegmento ponto-mesencefálico [ejemplo], siendo así capaz de extenderse a través de estos núcleos talámicos hacia el giro frontal medio y el lóbulo parietal inferior.

Finalmente, los autores mencionan que sus resultados indican que ambos aspectos de la intensidad de la atención propuestos por Van Zomeren y Brouwer (la "alerta intrínseca" y la "atención sostenida") parecen compartir una red parietal y frontal común en el hemisferio derecho.

Conclusión
Sturm et al. afirman que los hallazgos de su estudio soportan la hipótesis de que tareas visuales simples de tiempo de reacción sin clave que requieren tanto un nivel óptimo de alerta intrínsecamente generado, como su mantenimiento por períodos de tiempo extensos, pueden generar la activación de una amplia red subcortical, pero también cortical, del hemisferio derecho.

Referencia:
Sturm, W., de Simone, A., Krause, B.J., Specht, K., Hesselmann, V., Radermacher, I., Herzog, H., Tellmann, L., Müller-Gärtner, H.-W., & Willmes, K. (1999). Functional anatomy of intrinsic alertness: Evidence for a fronto-parietal-thalamic-brainstem network in the right hemisphere. Neuropsychologia, 37. pp. 797-805.


Comentario
Bueno, esta fue la presentación de nuestro artículo de hoy. Nos pareció importante compartirlo porque la alerta es el aspecto más básico de un proceso cognitivo que permite que se den todos los demás procesos cognitivos. Como bien sabemos, muchos estímulos inundan nuestros sentidos en todo momento, pero es gracias al sistema atencional que podemos interactuar efectivamente con nuestro entorno, ya que nos permite filtrar y seleccionar el tipo y la duración de la interacción.

Como vimos, con una sencilla tarea visual de tiempo de reacción, Sturm et al. "señalizaron" a través de PET las regiones cerebrales que muestran un cambio en el flujo sanguíneo durante la alerta. Aunque la resolución espacial de PET no es muy alta, sí fue suficiente para determinar la participación de áreas corticales -y no sólo subcorticales del tallo cerebral y el mesencéfalo- aun en un proceso tan básico como lo es la alerta intrínseca. Específicamente, áreas frontales y parietales derechas sobresalieron como correlatos anatómicos (corticales) de esta tarea de alerta.

Como el lector puede tal vez ya haber notado, las tareas utilizadas en este estudio fueron muy cortas (60 segundos cada una). Esta duración fue, sin embargo, intencional, ya que se pretendía examinar el aspecto más básico de la intensidad de la atención. Si las tareas hubieran sido más largas se habría medido "atención sostenida" y no "alerta".

El mensaje principal de Sturm et al., en conclusión, es la evidencia de una amplia red subcórtico-cortical, principalmente derecha, para la alerta intrínseca (o sea, la alerta que proviene del sujeto y no de algún estímulo del ambiente).



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jueves, 22 de agosto de 2013

El alcance parietal del Alzheimer

Las estructuras mediales del lóbulo temporal han recibido por mucho tiempo toda la atención con respecto a la enfermedad de Alzheimer. El compromiso de tales áreas en la enfermedad se evidencia en los primeros síntomas, como la pérdida de memoria. Sin embargo, mucho antes de que estos síntomas de hecho se presenten, es posible que ya estén ocurriendo cambios en el cerebro. Uno de estos cambios implica a la sustancia blanca y a las regiones parietales. ¿Cómo? ¿Por qué? Veamos a continuación el modelo que proponen Heidi Jacobs, Martin van Boxtel, Jelle Jolles, Frans Verhey y Harry Uylings, quienes en 2012 publicaron una revisión acerca del papel del lóbulo parietal en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Más que explicar por qué se da la enfermedad, estos investigadores intentan explicar cómo consideran ellos que inicia, basándose en la evidencia. Veamos.

Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia. Se caracteriza por un declive insidioso en la memoria, el lenguaje, la percepción visuoespacial, las habilidades aritméticas y por síntomas de disfunción ejecutiva/comportamental o psiquiátricos.

Jacobs et al. explican que la hipótesis prevalente acerca de la EA, la hipótesis de la cascada amiloidea, explica que la acumulación de placas amiloideas extracelulares -centrales en la patología de la EA- y de ovillos neurofibrilares intracelulares (patología tau) originan una pérdida neuronal regional, lo cual a su vez da paso a atrofia cortical, dando lugar, finalmente, a un declive cognitivo (Braak & Braak, 1991, 1996). Específicamente, la secuencia que sigue la formación de los ovillos neurofibrilares comienza en el lóbulo temporal medial y luego se dirige las cortezas temporal lateral y parietal asociativa, las cortezas prefrontales y finalmente las áreas motoras y sensoriales (Braak & Braak, 1996). Por su parte, las placas amiloides afectan primero a las cortezas posteriores de asociación en los estadios más tempranos de la enfermedad. Las áreas del lóbulo temporal medial podrían ser afectadas después.


Ilustración de las placas de beta-amiloide y los ovillos neurofibrilares. Imagen tomada de www.triplenlace.com

Objetivo
En esta revisión, Jacobs et al. resumen la evidencia de los cambios estructurales, funcionales y metabólicos en el deterioro cognitivo leve o pacientes con EA prodrómico, basado en la literatura reciente en neuroimágenes, con un foco especial en las regiones de asociación posteriores, más específicamente las áreas del lóbulo parietal.

Estructura y función del lóbulo parietal
El lóbulo parietal (LP) anatómicamente se subdivide en varias regiones: giro poscentral, lobulillo parietal superior, opérculo parietal, lobulillo parietal inferior formado por el giro angular y el giro supramarginal, precuneus, corteza cingulada posterior, corteza retroesplenial, parte posterior del lobulillo paracentral.

Funcionalmente, el LP se divide en áreas anteriores (Áreas 1, 2, 3 y 43 de Brodmann) y posteriores (Áreas 5, 7, 3, 9 y 40), las cuales cumplen diversas funciones, afirman Jacobs et al.:
- Sensaciones y percepciones somáticas (corteza somatosensorial).
- Integración de la entrada sensorial desde las regiones somáticas y visuales; papel en la dirección de movimientos en el espacio y detección de los estímulos en el espacio (corteza parietal posterior). Al ser parte de la corriente dorsal es importante para el procesamiento espacial, la atención selectiva, la memoria de trabajo espacial y no espacial, la aritmética, la lectura, la rotación mental, la imaginación, la inhibición de respuesta, el cambio entre tareas y la manipulación de imágenes visuales.
- Guía visual de los movimientos de las manos, de los dedos, de las extremidades, de la cabeza y de los ojos (lobulillo parietal superior y giro supramarginal).
- Cognición espacial (giro angular).
- Movimientos sacádicos del ojo, atención, alcance, agarre y manipulación táctil de objetos, observación de los movimientos de la mano, uso pasivo de herramientas, apareamiento de tamaño de objetos y discriminación de la orientación (surco intraparietal).
- Imaginación visuo-espacial, evocación de memoria episódica y auto-consciencia (precuneus).

Estudios de imágenes estructurales
Jacobs et al. citan diversos estudios que señalan una pérdida de la sustancia blanca en pacientes con deterioro cognitivo leve (un estadio que puede ser previo a la EA u otras demencias) en la corteza parietal posterior, el lobulillo parietal superior y el giro supramarginal, principalmente.

Estudios de neuroimágenes funcionales
Los autores puntualizan que los estudios que se han enfocado en la actividad de reposo han encontrado menor "desactivación" (que en los controles normales) durante el reposo en personas con deterioro cognitivo leve en regiones parietales, así como una pérdida de la conectividad del precuneus y del giro cingulado posterior. Asimismo, otros estudios han encontrado activación incrementada en el precuneus durante la fase de codificación (de memoria) y activación disminuida durante el recuerdo o evocación.

Estudios de neuroimágenes metabólicas
Según Jacobs et al. la mayoría de estudios con SPECT (sigla en inglés de "tomografía con emisión de fotón único) han mostrado hipoperfusión [disminución de la llegada de sangre a una región cerebral] en pacientes con deterioro cognitivo leve, en comparación con controles) en todas las regiones parietales. Además, otros estudios que han usado marcadores de metabolismo de la glucosa han mostrado hipometabolismo también en todas las regiones parietales, pero más especialmente en el giro cingulado posterior y el lobulillo parietal inferior.

Discusión
El lóbulo parietal está implicado en el estadio temprano de la EA
Según los autores, áreas dentro del LP muestran cambios que indican el desarrollo de un proceso degenerativo. Ellos explican que, aunque los cambios estructurales son más fuertes en áreas del lóbulo temporal medial, los cambios metabólicos parecen ser más marcados y prevalentes en áreas parietales posteriores. Este hecho podría verse como una disparidad porque los cambios estructurales y funcionales no están ocurriendo en los mismos lugares o al mismo tiempo. Sin embargo, Jacobs et al. aclaran que esta "disparidad" sugiere un modelo patológico de dos fases: por un lado, los cambios metabólicos evolucionan a una tasa lenta y constante y alcanzan una meseta en etapas tempranas de la enfermedad; los cambios estructurales, por otro lado, se aceleran en estadios más avanzados. De acuerdo con esto, los autores concluyen que este modelo de dos fases sugiere que los cambios metabólicos preceden a los cambios estructurales.

El precuneus/ giro cingulado posterior es la región más comúnmente afectada
Según Jacobs et al., con base en evidencia empírica, se puede concluir que la corteza somatosensorial es un área poco afectada en los estadios tempranos de la EA, mientras que el precuneus y el giro cingulado posterior son las regiones más comúnmente afectadas. Según los autores, esto puede ser así porque el precuneus/cingulado posterior tienen características de conectividad, metabólicas y vasculares que los hacen más vulnerables para los procesos neurodegenerativos. Además, como las áreas parietales son las últimas en mielinizarse durante el desarrollo, son las primeras en ser afectadas por procesos patológicos. Específicamente, los autores citan a Bartzokis (2004, 2009), quien afirma que la vaina de mielina en estas áreas de desarrollo tardío es más delgada y es de una composición diferente, lo cual la hace más vulnerable a eventos tóxicos y patológicos.

La importancia de la sustancia blanca en el desarrollo de la patología de la EA
Ya que el LP (a) es el último en mielinizarse, (b) es el más vulnerable a daños en la mielina y a mecanismos tóxicos y neuropatológicos, (c) tiene vainas de mielina más delgadas y (d) la integridad de su sustancia blanca es altamente heredable, Jacobs et al. proponen un modelo en el que el daño en la mielina es un factor crítico en el desarrollo de la EA: 

Las áreas asociativas [como el LP] tienen vainas de mielina más delgadas y más susceptibles --> lo que las vuelve más vulnerables a toxinas y a daño oxidativo --> los cuales provienen de factores genéticos y ambientales que modulan negativamente la producción y el mantenimiento de la vaina de mielina.

La "historia" del modelo de Jacobs et al. es más o menos la siguiente: 

--> La reparación de mielina pone una alta demanda sobre los recursos metabólicos, de ahí los hallazgos de hiperactivación en la red cerebral por defecto. 
--> Eso genera la desconexión entre el giro cingulado posterior/precuneus y el lóbulo temporal medial. 
--> La ruptura de los axones, entonces, incrementa la deposición de amiloide extracelular, el cual puede unirse a los receptores sinápticos promotores de toxinas y resultar en placas neuríticas. Las imágenes con PET (que usan el componente B de Pittsburg) pueden detectar estas placas, las cuales están frecuentemente localizadas en regiones parietales posteriores y mediales. 
--> La acumulación de placas amiloideas sobrepasa un umbral. 
--> Al sobrepasar el umbral se genera una cascada de atrofia de sustancia gris en regiones parietales y mediales y, finalmente, 
--> Disfunciones cognitivas.

Adicionalmente, los factores de riesgo cardiovascular inducen estrés oxidativo, lo cual causa disfunciones neurovasculares. Estos cambios vasculares interactúan con la desmielinización y los mecanismos de reparación de la mielina y pueden acelerar el desarrollo de la enfermedad.

Conclusión
Jacobs et al. concluyen que el daño en la mielina asociado con la edad y los mecanismos de reparación (de dicho daño) disminuidos son el evento clave en el inicio de la enfermedad de Alzheimer. Casualmente, el genotipo de la apolipoproteína E4 (apoE4) es el factor de riesgo más investigado para la EA y dicho genotipo está relacionado con la producción de mielina y con los mecanismos de funcionamiento y reparación de la misma.

Referencia:
Jacobs, H.I., Van Boxtel, M.P., Jolles, J., Verhey, F.R., Uylings, H.B. (2012). Parietal cortex matters in Alzheimer's disease: an overview of structural, functional and metabolic findings. Neurosci Biobehav Rev, 36 (1). pp. 297-309.   

Comentario
Bien, esta fue la presentación de nuestro artículo de hoy. Como vimos, estos autores proponen un papel fundamental para las regiones parietales en el inicio de la enfermedad de Alzheimer. De manera muy interesante, ellos señalan que es la vulnerabilidad (al daño asociada con la edad y a la falla de los mecanismos de reparación) de la sustancia blanca que subyace a la corteza parietal como se originaría la patología de Alzheimer (inicialmente, el depósito extracelular de beta-amiloide). Esta vulnerabilidad obedecería principalmente al desarrollo ontogenéticamente tardío del lóbulo parietal. El comienzo de la patología en el lóbulo parietal explicaría los hallazgos funcionales y metabólicos en etapas tempranas de la enfermedad (p. ej., durante el deterioro cognitivo leve).

Muy interesante la propuesta, ¿no les parece? Según eso, más que ser los problemas de memoria el primer síntoma de la enfermedad de Alzheimer, las dificultades visuo-espaciales o de cognición espacial (o cualquiera de las múltiples funciones de las regiones parietales) serían los indicadores más tempranos de la enfermedad. Por supuesto, estamos hablando en el contexto del envejecimiento y no de una característica de toda la vida. Faltaría aún ver qué explicación o "aplicación" o ventaja evolutiva tiene esta característica del lóbulo parietal para que genere toda una cascada que desemboca en los síntomas de la enfermedad de Alzheimer...No es descabellado pensarlo, podría ser que la hubiera...


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martes, 20 de agosto de 2013

Cerca del Éxtasis - Segunda parte

(Esta entrada continúa de la entrada del 19 de agosto de 2013)

¿Cuáles son los efectos fisiológicos de la MDMA o Éxtasis?
Los efectos fisiológicos agudos de la MDMA pueden ser muy poderosos, dice Parrott. El impulso que genera la MDMA sobre la actividad central y periférica monoaminérgica estimula funciones corporales centrales tales como la respiración, la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca. Esta estimulación simpaticomimética es probablemente exacerbada por las condiciones ambientales. En seres humanos se han observado incrementos en la actividad física y el movimiento; por ejemplo, la música rítmica repetitiva en las fiestas o "raves" también impulsa los períodos prolongados de baile. El tumulto probablemente también incrementa estos efectos.

Uno de los efectos fisiológicos más importantes de la MDMA, continúa Parrott, es la alteración de la termorregulación. Por ejemplo, ratas que reciben MDMA y son colocadas en un ambiente frío, se refrescan excesivamente; en ambientes muy cálidos se sobre-calientan en una manera dependiente de la dosis (Dafters, 1994; Gordon et al., 1991). Este incremento en la temperatura corporal central también eleva la neurotoxicidad serotoninérgica resultante. 

En humanos la alteración de la termorregulación es también un problema que se exacerba por las características de los ambientes en los que se consume la droga. La mayoría de discotecas son calientes y llenas de gente, con un control inadecuado de la temperatura y la humedad, así que un problema mayor de los consumidores de Éxtasis es el sobrecalentamiento y el desarrollo de hipertermia (Wijngaart et al., 1997). Incluso, a lo largo de los años un número de consumidores de Éxtasis han muerto por hipertermia, debido a las complicaciones médicas asociadas tales como falla renal aguda, ataque cardíaco, coagulación intravascular diseminada (con muerte por sangrado en múltiples sitios), falla hepática, convulsiones o hemorragia cerebral (Cohen, 1998; Green et al., 1995; Henry et al., 1992).

Parrott agrega que el control de fluidos es otro factor crucial. El reemplazo de fluidos se hace para contrarrestar su pérdida a través del sudor. Infortunadamente, explica Parrott, la toma excesiva de fluidos puede causar hiponatremia: la dilución de electrolitos tales como el sodio y el potasio en la circulación sistémica. Esta condición también puede ser fatal.


Éxtasis. Imagen tomada de www4.ncsu.edu © 2007 Erowid.org

¿"Síndrome de serotonina"?
El síndrome de serotonina es causado por drogas o combinaciones de drogas que producen un rápido incremento en la 5-hidroxitriptamina intrasináptica (Gillman, 1998). Citando a Gillman (1998), Parrott explica que sus síntomas incluyen hiperactividad comportamental, confusión mental, agitación, hiperreflexia, hiperpirexia (fiebre), taquicardia, escalofríos, clonus, mioclonías, oscilaciones oculares y temblor (Gillman, 1999; Huether et al., 1997). 

Gillman también anotó que este síndrome comprende un continuo de respuestas que va desde leve a severo. El síndrome "leve" de serotonina se define como tres síntomas de la lista de arriba, mientras que el síndrome "severo" comprende la mayoría de ellos. Según el autor, la mayoría de consumidores de Éxtasis desarrollan un síndrome leve cada vez que toman la droga. Adicionalmente, hay muchos otros signos de actividad serotoninérgica incrementada como el trismo (apretar la mandíbula) y el bruxismo (rechinamiento de dientes), lo cual explica por qué muchos consumidores mastican chicle y desarrollan problemas dentales.

¿Produce adicción (tolerancia y dependencia)?
Según Parrott, existen varias indicaciones de que los efectos positivos de la MDMA decaen con el uso repetido. El autor cita, por ejemplo, a Alexander Shulgin, farmacólogo y sintetizador de drogas de California e iniciador del uso "recreativo" de la MDMA en la década de los setentas, quien comentó que los efectos positivos de la droga declinaban después de las primeras siete experiencias. Según Parrott, a diferencia de las drogas clásicas de adicción, el Éxtasis muestra pocas indicaciones de dependencia física o ansias. Por eso, aun cuando se desarrolle dependencia física al Éxtasis, en comparación con otras drogas psicoactivas parece más fácil que la dependencia se resuelva. Sin embargo, puntualiza Parrott, existen indicaciones informales de dependencia psicológica al Éxtasis, pues algunos de los consumidores frecuentes expresan que necesitan Éxtasis "para disfrutar" o que se sienten "aburridos" sin ella.

Parrott afirma que una queja frecuente, relacionada con efectos de rebote, es la de bajo estado de ánimo en los días después de tomar Éxtasis. Incluso, continúa, en los estudios de laboratorio con administración aguda de MDMA, se reportan fatiga y sentimientos negativos en las 24 horas subsiguientes (Liechti et al., 2001). Otro reporte citado por el autor indica que de 400 consumidores "recreativos" el 83% reportó bajo estado de ánimo y dificultades de concentración o memoria en los días siguientes al fin de semana de uso del Éxtasis.

¿Se realizan estudios científicos con Éxtasis en humanos?
Sí. Especialmente para investigar las consecuencias psicológicas, psiquiátricas, fisiológicas o cognitivas de su uso. Parrott (1996) y Parrott et al. (1998) reportaron déficit significativos de memoria en consumidores de Éxtasis tanto iniciales como regulares, en comparación con un grupo control de la misma edad que nunca había tomado Éxtasis. El desempeño de ambos grupos en la mayoría de tests cognitivos estándar fue similar, aunque en tareas de recuerdo de palabras inmediato y diferido, los consumidores de Éxtasis recordaron significativamente menos palabras que los controles no consumidores.

Con respecto a alteraciones psiquiátricas, Parrott cita a Schifano et al. (1998), quienes administraron una batería de medidas psiquiátricas y psicobiológicas de evaluación a 150 jóvenes de un centro de tratamiento de drogadicción y encontraron una cantidad de trastornos. En orden descendente de frecuencia, fueron: depresión, trastorno psicótico, alteración cognitiva, bulimia, trastorno del control de los impulsos y ataques de pánico. Los consumidores de Éxtasis que reportaron problemas tuvieron un consumo más alto de Éxtasis a lo largo de la vida (47 tabletas) que aquellos que no reportaron problemas (3 tabletas).

En otro estudio citado por Parrott, cuando se analizó un grupo de 234 poli-consumidores de Éxtasis, el número de pastillas de Éxtasis alguna vez tomadas se encontró positivamente correlacionado con ansiedad, ansiedad fóbica, psicoticismo, efectos secundarios de MDMA y sentimientos negativos (Milani et al., 2000). El 24% de 150 consumidores de Éxtasis que asistían a una clínica para el tratamiento de la dependencia a las drogas reportó bulimia (Schifano et al., 1998).

Adicionalmente, con respecto a efectos psicobiológicos, en un estudio longitudinal, dificultades sexuales (por ejemplo, impotencia) han sido reportadas en un número de consumidores asiduos.

¿Cómo se explica la neurotoxicidad serotoninérgica de la MDMA?
Los factores más importantes bajo los cuales la neurotoxicidad serotoninérgica se desarrolla son la dosis, la repetición de la dosis, la temperatura ambiente y otras drogas, explica Parrott. Las altas dosis causan un daño mayor en el terminal axónico que las dosis bajas, así como dosis repetidas son más destructivas que dosis únicas.

Huether et al. (1997) esbozó un modelo explicativo para cómo la MDMA puede causar el daño neural serotoninérgico en animales y los déficit funcionales en humanos. En esencia, explica Parrott, este modelo asume que la MDMA causa una liberación masiva de serotonina, la cual altera severamente los procesos básicos de metabolismo de la energía en la presinapsis. Así, cualquier factor contribuyente al "profundo gasto de energía" incrementará la posibilidad de daño celular resultante. El ejercicio, la hipertermia y las drogas estimulantes dopaminérgicas y serotoninérgicas exacerbarán todas el gasto celular y contribuirán así al daño resultante en las terminales axónicas.

Adicionalmente, los consumidores "recreativos" de Éxtasis parecen buscar también condiciones que impulsen la respuesta serotoninérgica aguda. Por ejemplo, el ejercicio prolongado o el baile en condiciones de temperatura cálida y de tumultos, junto con el uso de otras drogas estimulantes, eleva la activación simpática y cortical. Estos factores pueden elevar los estados de euforia inducidos por el Éxtasis. Sin embargo, según lo indica la investigación animal, el daño neuropsicobiológico de largo plazo es una función directa de la frecuencia e intensidad de los episodios estimulatorios agudos.

Según Parrott, la evidencia empírica que establece si algunos de los signos de recuperación serotoninérgica o funcional cesan después del uso recreativo de Éxtasis es limitada. Muchos de los estudios de caso individual publicados han reportado que los problemas permanecieron por un período después de que el uso de la MDMA ha cesado.

Conclusión
La predicción alguna vez establecida de que la MDMA proporcionara una ruta química a la felicidad (Dye, 1982) no ha sido soportada por evidencia empírica. No hay indicaciones, afirma Parrott, de que los consumidores "recreativos" de Éxtasis lleven vidas más felices, satisfactorias o sean más tolerantes (Parrott et al., 2001). En cambio, los consumidores de Éxtasis sí muestran marcadas fluctuaciones en el ánimo, con breves períodos de euforia cuando han consumido la MDMA seguidos de letargo y depresión por días después (Curran, 2000; Curran & Travill, 1997; Parrott & Lasky, 1998). Además, puntualiza Parrott, los efectos a largo plazo son aún más dañinos y se hacen aparentes poco después de que se comienza el consumo de Éxtasis. 

Los déficit cognitivos más marcados se encuentran en memoria, así como numerosos trastornos psicobiológicos también son frecuentes: alteración del sueño, reducción del apetito, ansiedad fóbica, impulsividad, interés sexual reducido, depresión y suicidio, síntomas psicóticos, trastorno obsesivo-compulsivo y dificultades socioeconómicas. Parrott también reconoce que hay quienes todavía piensan que los efectos de la MDMA podrían llegar a ser benéficos si se utilizara apropiadamente.

Finalmente, Parrott concluye que la combinación de fuertes factores estimulantes (calor, baile continuo), otras drogas estimulantes y dosis incrementadas de MDMA probablemente ayudan a mantener la experiencia de la droga para hacerle frente a una eficacia serononinérgica que se va disminuyendo poco a poco, pero que también aumenta las condiciones farmacológicas e hipertérmicas que causan pérdida serotoninérgica posterior.

Referencia:
Parrott, A.C. (2001). Human psychopharmacology of Ecstasy (MDMA): a review of 15 years of empirical research. Hum Psychopharmacol Clin Exp, 16. pp. 557-577.


Comentario
Bien, con esta entrada damos por terminado este inspirador artículo de revisión. Como vimos, el Éxtasis es una droga "psicoactiva" derivada de la anfetamina cuyo principal componente es la 3,4-metilenedioximetanfetamina utilizada por muchos consumidores con fines "recreativos" o de diversión. 

Aunque muchas propiedades "positivas" de relación con otros se adjudican al Éxtasis, en realidad lleva asociadas, también, muchas consecuencias negativas tanto en el nivel psicológico como en el fisiológico. Entre las propiedades "positivas" (pero que se dan sólo durante el consumo) están el incremento en la euforia, la actividad física y el placer sensual. Entre las propiedades negativas está la alteración en la termorregulación (con las consecuencias médicas que trae, incluida la muerte), la depresión post-consumo, la alteración fisiológica (en la frecuencia cardíaca, la presión sanguínea o la respiración), el poli-consumo (de otras drogas) y la tolerancia (o sea, que se necesiten dosis cada vez más altas para lograr el mismo efecto inicial con la droga). A mediano plazo, el consumo de Éxtasis también puede ocasionar alteraciones cognitivas, especialmente en la memoria, así como problemas psiquiátricos. Aunque comparada con otras drogas "psicoactivas" el Éxtasis no genera adicción o dependencia fisiológica, su uso es muy peligroso para la vida debido a los efectos secundarios sobre el sistema nervioso central y a su farmacocinética (efectos sobre el organismo) no-linear.

Parrott nos enseñó también acerca del "síndrome de serotonina" (recordemos que la serotonina es el neurotransmisor sobre el que actúa la MDMA, aunque ésta también "desordena" a las otras monoaminas en general). Este síndrome se manifiesta en un continuo que va de leve a severo y la mayoría de consumidores presenta un síndrome leve cuando está bajo los efectos de la droga.

En síntesis, gracias al autor pudimos estar un poco más cerca del Éxtasis y formarnos una opinión sustentada sobre esta droga. Como con el resto de drogas, su uso no es ni "bueno" ni "malo", sino que trae consigo un montón de consecuencias que pueden comprometer psicológica y fisiológicamente a la persona y, aún más, poner en riesgo su vida.

...Si alguien aún cree más lo que dicen en la calle de todas las "bondades" del Éxtasis, tenga en cuenta que nadie que quiera venderle un producto le va a decir "lo malo" de ese producto...

...Si alguien aún tiene dudas de si usarla o no, tenga en cuenta que esta no es la droga de la felicidad, ni del amor, ni de la pasión, ni de la sexualidad. Lo que no esté en su cerebro de entrada, ninguna droga se lo va a "regalar" o, si lo prefiere, el "regalo" no le va a durar siempre...



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lunes, 19 de agosto de 2013

Cerca del Éxtasis - Primera parte

"Éxtasis": una droga muy popular a finales de los 90s y principio de la década del 2000. ¿Qué es? ¿Cómo funciona? ¿Por qué funciona de esa manera? En 2001 Andy C. Parrott publicó una importante revisión acerca de la psicofarmacología humana de esta droga y nosotros la revisaremos aquí para responder estas y otras preguntas.

Éxtasis. Imagen tomada de www.las-drogas.com

¿Cómo "nació"?
La MDMA (3,4-metilenedioximetanfetamina) fue patentada por la compañía farmacéutica alemana Merck en 1914, pero fue sólo hasta noviembre de 1986 cuando la FDA permanentemente la clasificó como droga ilícita clase 1 sin ningún uso médico, todo alrededor de una enorme controversia sobre la droga.

¿Qué contiene?
La manufatura ilícita de la MDMA no es un procedimiento químico difícil y la mayoría de tabletas de Éxtasis contienen MDMA, aunque también se encuentran otras drogas o mezclas entre drogas en su lugar. Generalmente comprenden derivados de la anfetamina como la MDA (3,4-metilenedioxianfetamina) o MDE (3,4-metilenedioxietilanfetamina), los cuales son neuroquímicamente muy similares a la MDMA.

¿Cómo actúan en el cerebro (neuroquímicamente) estos derivados de la anfetamina?
La MDMA y otros derivados de la anfetamina tales como MDA y MDE son agonistas monoaminérgicos e inhibidores indirectos potentes de la recaptación de monoaminas, los cuales fácilmente se difunden a través de la membrana celular, y en la presinapsis causan un flujo de serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) desde las vesículas. La 5-HT citoplásmica es liberada entonces en la hendidura sináptica a través de las acciones del transportador de serotonina. Una dosis aguda de MDMA puede liberar alrededor del 80% de los almacenes centrales de serotonina. 

Parrott también explica que los derivados de la anfetamina tales como la MDMA han sido denominados como "neuroquímicamente desordenados", porque aunque sus efectos centrales son sobre la serotonina, también incrementan la dopamina, la noradrenalina, la acetilcolina y la histamina. Muchos de estos efectos neuroquímicos están relacionados entre sí.

Según Parrott, la farmacocinética de la MDMA ha sido descrita como no-linear, porque un pequeño incremento en la dosis lleva a una "elevación desproporcionada" en la concentración de la droga en plasma, posiblemente explicando así por qué algunos individuos desarrollan reacciones tóxicas agudas después de consumir dosis aparentemente normales. La farmacocinética de la MDMA también podría contribuir a las altas tasas de efectos secundarios físicos y psicológicos ocasionalmente descritos en mujeres (debido a su bajo peso corporal promedio).

¿Qué ocasiona en el cerebro y en la persona una dosis única?
En estudios de dosis única de MDMA, doble-ciego y con control de placebo en el laboratorio, a través de imágenes con tomografía de emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) se ha mostrado flujo sanguíneo incrementado en la corteza frontal ventromedial, la corteza occipital, el lóbulo temporal inferior y el cerebelo, al mismo tiempo que un flujo sanguíneo disminuido en la corteza motora, la corteza somatosensorial, el lóbulo temporal y otras regiones (el autor cita el estudio de Gamma et al., 2000). Los sujetos reportan leves sentimientos de desrealización, estado de ánimo elevado, extroversión mayor, alteraciones perceptuales leves y dificultades en la concentración.

Adicionalmente, Parrott cita otro estudio que se enfocó en las diferencias entre géneros (Liechti et al., 2011), cuyos datos revelaron que la MDMA prácticamente alteraba significativamente cada variable dependiente del estudio. Por un lado, las medidas fisiológicas de frecuencia cardíaca, presión sanguínea, temperatura corporal y otros índices simpáticos estuvieron todas significativamente incrementadas. Por otro lado, en las escalas psicológicas prácticamente cada estado de ánimo estuvo significativamente aumentado, lo cual generó un patrón general "sorpresivo" de cambios en el ánimo. Por ejemplo, hubo un incremento significativo en cada estado de ánimo positivo, acompañado a su vez por incrementos estadísticamente significativos en la ansiedad y la depresión. Varias diferencias de género fueron aparentes a pesar de que las dosis fueron corregidas por el peso: las mujeres mostraron más cambios perceptuales, alteración del pensamiento, miedo de pérdida de control corporal y todos los efectos secundarios, mientras que los hombres mostraron mayor activación e incremento en la presión sanguínea.

En el ambiente natural, los usuarios "recreativos" del Éxtasis expresan emociones de euforia, los cuales a veces describen en términos sexuales. De hecho, el Éxtasis ha sido denominado "la droga del amor" (Saunders, 1995), afirma Parrott. 

Otro comentario frecuente es que la MDMA es una "droga sensual, pero no sexual". Incluso, previamente se había usado MDMA en psicoterapia, donde el entendimiento emocional y los sentimientos de no juzgar se dicen ser benéficios para el re-establecimiento de relaciones interpersonales positivas (Greer & Tolbert, 1986, 1998). Sin embargo, continúa Parrott, no todas las reacciones al Éxtasis son positivas: pánico, sensaciones corporales desagradables, mareo, adormecimiento, visión borrosa, pérdida de la capacidad para orinar, temblores, estremecimientos y vómito han sido también descritos como experiencias adversas durante la droga.

¿Cómo se consume?
El Éxtasis generalmente se toma en tabletas o "pastillas" orales, pero hay tres rutas alternativas de administración: por inyección, intranasal y fumada. La mayoría de ususarios se quedan en la ruta nasal u oral debido a los efectos adversos sobre la salud de la ruta inyectada, a la dependencia o a que el subidón es muy intenso como para poderlo disfrutar o el bajón demasiado rápido.

(Continuará en una próxima entrada)


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jueves, 15 de agosto de 2013

¿Qué tiene que ver el neuroticismo con el cerebro?

"Neuroticismo". Una palabra sin duda asociada al psicoanálisis freudiano. ¿Cómo se explica? ¿Cómo se manifiesta en el nivel cerebral? Henk R. Cremers, Liliana R. Demenescu, André Aleman, Remco Renken, Marie-José van Tol, Nic J.A. van der Wee, Dick J. Veltman y Karin Roelofs publicaron en 2010 un estudio acerca cómo el neuroticismo está relacionado con la conectividad funcional entre la amígdala y la corteza prefrontal. Veamos en qué consistió su estudio y qué concluyeron estos autores a partir de él. Una clave para interpretar sus hallazgos: la emocionalidad negativa tan característica del neuroticismo.

Introducción
Comienzan Cremer et al. su artículo explicando que el neuroticismo es una característica de personalidad que incluye una tendencia a preocuparse, a ser ansioso (Canli et al., 2001) y a experimentar afecto negativo. El neuroticismo también está asociado con trastornos afectivos tales como el trastorno de ansiedad social y la depresión y con alteraciones en las funciones cognitivas y emocionales, tales como la regulación del afecto, la auto-conciencia y la auto-regulación.

El neuroticismo también se puede asociar con actividad cerebral. Por ejemplo, afirman los autores, las regiones donde la actividad está asociada con el neuroticismo incluyen la amígdala, la corteza cingulada anterior (CCA) y la corteza prefrontal (CPF) media. Sin embargo, estas regiones también están funcionalmente acopladas, y tal conectividad, especialmente entre la amígdala y las regiones prefrontales, es crucial para la integración entre la emoción y la cognición.

Objetivo
Cremer et al. se propusieron investigar el papel modulador del neuroticismo en la conectividad entre la amígdala y la corteza prefrontal durante el procesamiento de la emoción.

Método
Sesenta sujetos entre 21 y 56 años (edad promedio: 39,9 años) participaron en este estudio. A los sujetos se les evaluaron los rasgos de personalidad (como neuroticismo, extraversión, apertura, cordialidad y conciencia). De estos rasgos, Cremers et al. -citando a Canli (2004)- mencionan que el neuroticismo y la extraversión son los más cercanamente relacionados con el procesamiento de la emoción y las alteraciones en la actividad neural. Los sujetos vieron fotografías de rostros masculinos y femeninos que mostraban expresiones de enojo, temor, tristeza, alegría o ninguna emoción (o sea, neutrales). La tarea de los participantes era decir el género de cada foto, presionando un botón, mientras eran escaneados con resonancia magnética (en un resonador de 3 Tesla). Para analizar la conectividad funcional [áreas que se "activan" conjuntamente], se usaron análisis de interacción psicofisiológica, los cuales permiten evaluar cómo la actividad en una región cerebral de interés varía con una región "fuente" en respuesta a la condición experimental (Friston et al., 1997).

Resultados
En los resultados comportamentales, los sujetos respondieron en general de manera más rápida ante rostros de enojo que ante rostros neutrales (recordemos que los sujetos debían identificar si el rostro presentado era el de un hombre o el de una mujer).

Por medio del análisis de interacción psicofisiológica Cremers et al. identificaron regiones cerebrales que mostraran conectividad con la amígdala y que estuvieran positiva o negativamente correlacionadas con los puntajes en neuroticismo al ver expresiones faciales emocionales en comparación con expresiones faciales neutras. 

Amígdala izquierda
Para rostros enojados y temerosos, la conectividad entre la amígdala izquierda y la CCA estuvo asociada negativamente con los puntajes de neuroticismo. Para rostros tristes comparados con neutrales, se observó una relación similar entre neuroticismo y conectividad de la amígdala (más con la parte dorsal de la CCA). Ambos hallazgos indican, según los autores, que entre más altos los puntajes de neuroticismo, más bajo el apareamiento funcional entre la amígdala izquierda y la CCA para expresiones faciales negativas en comparación con neutrales.

Amígdala derecha
Cremer et al. encontraron una correlación positiva entre la conectividad de la amígdala con la CPF dorsomedial derecha para expresiones faciales de miedo y enojo (comparadas con neutrales). Esta correlación indica, dicen Cremer et al., que entre más altos los puntajes de neuroticismo, más fuerte el apareamiento para rostro enojados y temerosos comparados con neutrales entre la amígdala derecha y la CPF dorsomedial derecha.

Discusión
Según Cremer et al. sus resultados muestran que la activación en la CPF dorsomedial varió en función de los puntajes en neuroticismo en respuesta a expresiones faciales de temor. Los autores interpretan que sus resultados pueden implicar que altos niveles de neuroticismo están asociados con un alto grado de evaluación auto-referencial negativa durante el procesamiento de expresiones de temor.

La (baja) conectividad entre amígdala izquierda y CCA dorsal para las expresiones de tristeza, así como entre la amígdala izquierda y la CCA para expresiones de enojo y temor, correlacionó negativamente con los puntajes de neuroticismo. Cremer et al. afirman que, ya que la conectividad funcional con la amígdala es importante en el contexto del procesamiento de la emoción, estos hallazgos sugieren que los sujetos con alto neuroticismo muestran menor control inhibitorio de la CCA sobre la actividad de la amígdala.

Conclusión
En conclusión, los autores sugieren que las diferencias individuales en el neuroticismo tienen importancia en la modulación de la conectividad funcional entre la amígdala y las regiones prefrontales ante el procesamiento de material emocional negativo. Específicamente, el patrón encontrado en la relación entre conectividad funcional y neuroticismo aumenta el entendimiento de las bases neurales de la susceptibilidad al afecto negativo vinculada con el neuroticismo y su vulnerabilidad para el desarrollo de trastornos afectivos.

Referencia:
Cremers, H.K., Demenescu, L.R., Aleman, A., Renken, R., van Tol, M., van der Wee, N.J.A., Veltman, D.J., and Roelofs, K. (2010). Neuroticism modulates amygdala-prefrontal connectivity in response to negative emotional facial expressions. NeuroImage, 49. pp. 963-970.


Comentario
Antes que nada: ¡Regresamos de "vacaciones"! ¡Vamos a celebrarlo! (Ya pensaremos cómo!) Ahora sí entrando en materia, como vimos en este estudio, existe una característica de personalidad que principalmente se asocia con emocionalidad negativa (o sea, temor, ira y tristeza). Como muchas cosas en la naturaleza, todos los fenómenos se dan en escala o siguiendo un gradiente. Por lo tanto, el neuroticismo no es una característica que simplemente se expresa o no (categóricamente). En cambio, el neuroticismo es una característica gradual o continua que se puede expresar en distintos grados o medidas en todas las personas. 

Teniendo en cuenta lo anterior, lo que estos autores nos enseñan con este trabajo es que las personas con un alto grado de neuroticismo (o alta respuesta a "lo negativo") muestran (1) una alta conectividad funcional entre la amígdala (derecha) y la corteza prefrontal dorsomedial y (2) una baja conectividad funcional entre la amígdala (izquierda) y la corteza cingulada anterior. Ellos interpretan estos hallazgos como que las personas con alto grado de neuroticismo (1) tienen un alto grado de evaluación negativa hacia sí mismos y (2) un bajo control inhibitorio sobre las emociones negativas. Esta combinación -sin duda "explosiva"- se asocia con la alta respuesta a emociones negativas que estas personas exhiben.

Nuevamente, como hemos indicado en otros estudios de resonancia magnética funcional, no podemos decir qué fue primero. En otras palabras, no podemos decir si dicha conectividad funcional genera que las personas con alto grado de neuroticismo respondan rápida e intensamente a las emociones negativas o si esta respuesta, generada por tanto tiempo, ocasiona dicha conectividad funcional. Adicionalmente, de este estudio no podemos decir si las personas con alto neuroticismo realmente respondieron -comportamentalmente- más intensamente ante rostros negativos en comparación con personas con bajo neuroticismo, ya que la tarea sólo consistía en clasificar los rostros por género.

A pesar de sus limitaciones, este estudio nos ilustra de manera muy interesante que las características de personalidad se reflejan también en la manera como se organiza funcionalmente nuestro cerebro...¿pasará algo así también con quienes muestran el sesgo hacia el otro lado, hacia lo positivo? ¿Cómo sería, entonces? 

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