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jueves, 21 de febrero de 2013

Consolidación de la memoria

En 1995, Larry R. Squire y Pablo Alvarez publicaron una interesante perspectiva acerca de los mecanismos neurobiológicos que subyacen al proceso de consolidación de la memoria. Veamos qué dicen estos autores en este "clásico" de la Neuropsicología.

Introducción
La amnesia retrógrada se refiere a la pérdida de memoria para información adquirida antes del inicio de la amnesia. La pérdida de memoria retrógrada casi siempre ocurre en asociación con la amnesia anterógrada, la cual está caracterizada por una incapacidad para aprender nueva información.

La amnesia retrógrada con un gradiente temporal ha sido utilizada para soportar el concepto de consolidación de la memoria, o sea, la idea de que la memoria se "fija" gradualmente a medida que el tiempo pasa después del aprendizaje.

Amnesia retrógrada con un gradiente temporal
En su estudio seminal en 1971, afirman Squire y Alvarez, Sanders y Warrington reportaron que cinco pacientes con amnesia (uno con amnesia posterior a lobectomía temporal derecha, tres con amnesia diencefálica del síndrome de Korsakoff alcohólico y uno con amnesia por envenenamiento con gas carbónico) tenían amnesia retrógrada sin un gradiente temporal claro y que se extendía hasta casi 40 años, lo cual era inesperado. Sin embargo, reportes posteriores aclararon dicho hallazgo:

Primero, el paciente con la lobectomía temporal derecha tenía historia de convulsiones frecuentes, por lo que su alteración extensa de memoria remota podría reflejar una falla en el almacenamiento de nueva información (debido a las convulsiones).

Segundo, los pacientes con síndrome de Korsakoff no son un grupo óptimo para estudiar la amnesia retrógrada, puesto que su alteración de memoria tiene un inicio progresivo y por ende es complicado establecer con precisión el momento de inicio de la amnesia.

Finalmente, estudios cuantitativos de otros grupos de pacientes han confirmado el hallazgo de que la amnesia retrógrada puede tener un gradiente temporal: pacientes psiquiátricos con trastorno depresivo a quienes se les prescribe terapia electroconvulsiva, pacientes con amnesia debido a anoxia o isquemia y pacientes con amnesia global transitoria.

Pero...la amnesia retrógrada no siempre tiene un gradiente temporal
Algunos pacientes con alteración de memoria tienen una alteración extensa de memoria retrógrada sin evidencia alguna de conservación de los períodos de tiempo más remotos (o sea, sin gradiente temporal). Algunos ejemplos han sido: pacientes con amnesia severa a consecuencia de una encefalitis por herpes simplex y un paciente que desarrolló amnesia después de un trauma cerrado de cráneo. 

Otros han casos han sido los de pacientes después de lobectomías temporales izquierdas y los de pacientes con demencias de Alzheimer, Huntington, Parkinson o Pick. 

Otro caso aún es el de la la amnesia psicógena o funcional, donde se da amnesia retrógrada severa y a veces extensa (en el tiempo), en ausencia total de amnesia anterógrada.

Asociación entre amnesia retrógrada y anterógrada
Los autores citan el estudio clásico de Russell y Nathan de más de 1000 pacientes con trauma cerrado de cráneo, en el cual se encontró que la duración de la amnesia anterógrada estaba estrechamente relacionada con la extensión (en el tiempo) de la amnesia retrógrada.

De hecho, el funcionamiento normal de la memoria requiere de la contribución del sistema de memoria del lóbulo temporal medial y de las estructuras diencefálicas asociadas. Específicamente, tales estructuras son importantes para el establecimiento de la información en una memoria de largo plazo y también para el período de tiempo limitado posterior al aprendizaje. 

Dicha perspectiva, sin embargo, no explica las formas de amnesia anterógrada extensas sin gradiente temporal. La posibilidad, entonces, explican los autores, es que la amnesia retrógrada sin gradiente implique daño en otras estructuras además del lóbulo temporal y las estructuras diencefálicas. Tales estructuras podrían ser las neocortezas anterior y lateral del lóbulo temporal (dañadas en casos de amnesia retrógrada sin gradiente o en casos de amnesia anterógrada desproporcionadamente más severa que la amnesia anterógrada), las cuales comprometerían los sitios mismos de almacenamiento.

Amnesia retrógrada con gradiente temporal en pacientes con lesión circunscrita a la región hipocampal
Información neuropsicológica y anatómica detallada de pacientes con daño bilateral de la región hipocámpica (o sea, hipocampo propiamente dicho, giro dentado y subículo) ha sugerido que el daño limitado al área CA1 del hipocampo causa una amnesia retrógrada delimitada, mientras que un daño un más extenso causa amnesia retrógrada extensa con gradiente temporal.

Estudios prospectivos de amnesia retrógrada en animales de experimentación
Los estudios de memoria remota en pacientes con amnesia necesariamente dependen de métodos retrospectivos y tests no tan perfectos. Por eso, no es fácil comparar la ejecución a lo largo de distintos períodos de tiempo. 

Squire y Alvarez citan estudios prospectivos en animales experimentales de diferentes especies y con diferentes tareas que han encontrado amnesia retrógrada (p. ej. aprendizaje de discriminación de objetos en monos, condicionamiento de miedo específico a un contexto en ratas, preferencia adquirida a la comida en ratas, aprendizaje de laberintos en ratones y condicionamiento del reflejo de parpadeo en conejos). En tales estudios se entrena a los animales a diferentes intervalos de tiempo antes de que se les hagan lesiones bilaterales en regiones hipocampales o en corteza adyacente, anatómicamente relacionada; en todos los casos las lesiones produjeron el mismo patrón de datos. Específicamente, la memoria remota se conservó más que la memoria reciente. La extensión de la amnesia retrógrada tuvo una variación entre algunos días y hasta 12 semanas.

Consolidación de la memoria
Como hemos visto, la amnesia retrógrada extensa de gradiente temporal puede resultar del daño limitado a la formación hipocampal. Tal parece que a medida que el tiempo pasa después del aprendizaje hay una reorganización gradual dentro del almacenamiento de la memoria de largo plazo, por lo que la importancia de la formación hipocampal se disminuye gradualmente y se desarrolla un sistema de memoria que es independiente de esta región. Este proceso gradual de reorganización se denomina "consolidación" de la memoria. 

El concepto clave, aclaran Squire y Alvarez, es que la consolidación de la memoria es el proceso por el cual la memoria se vuelve independiente de la región hipocampal.

Squire y Alvarez también aclaran que el término "consolidación" tiene otros "usos", como el de (1) referirise a procesos dependientes del tiempo durante los cuales la memoria se fija, sin tener en cuenta qué sistema cerebral está implicado, o el de (2) describir las cascadas moleculares y los cambios morfológicos por los cuales las modificaciones sinápticas se hacen gradualmente estables después del aprendizaje. 

Interacción hipocampo-corteza
Explican Squire y Alvarez que perspectivas recientes han hecho una distinción básica entre los principios operativos del sistema hipocampal y la neocorteza. Por un lado, el sistema hipocampal es capaz de servir como un almacén de memoria temporal porque las sinapsis hipocampales pueden cambiar rápidamente. Por otro lado, las sinapsis neocorticales cambian lentamente. La consolidación ocurre cuando el sistema hipocampal reactiva de manera repetida las representaciones en la neocorteza, dando paso finalmente a fuertes interconexiones entre lugares corticales, lo cual puede soportar la memoria independientemente del sistema hipocampal.

Añaden los autores que McClelland, McNaughton y O'Reilly sugieren que la consolidación es importante precisamente porque habilita a la neocorteza para cambiar de forma gradual, incorporando lentamente a sus representaciones las regularidades del ambiente. Mientras tanto, el almacenamiento temporal de información durante el período de consolidación se daría por las modificaciones cortas y rápidamente establecidas dentro del sistema hipocampal. Los hechos y eventos que van a ser almacenados permanentemente son luego gradualmente incorporados a través del proceso de consolidación en una estructura ya existente en la neocorteza.

Squire y Alvarez explican que se ha afirmado que el fenómeno de potenciación a largo plazo casa muy bien con el tipo de aprendizaje rápido y asociativo en el que el sistema hipocampal está especializado: 
  • El hipocampo "almacena" la memoria rápidamente en CA3 (el cual opera como una red auto-asociativa); 
  • Luego, cuando se presenta una clave parcial, el hipocampo puede reconstruir el recuerdo en la neocorteza a través de la reactivación de sitios neocorticales. 
  • A lo largo del tiempo y como resultado de la reactivación repetida, los recuerdos se establecen por completo en la memoria.
Adicionalmente, Squire y Alvarez citan su modelo simple de redes neurales acerca de la consolidación (Alvarez y Squire, 1994). Estos son los pasos del modelo:
  1. La información se establece inicialmente de manera rápida debido a las modificaciones de corta duración en las conexiones recíprocas entre la neocorteza y el lóbulo temporal medial. --> El papel del lóbulo temporal medial es almacenar suficiente información para señalar y activar los sitios relevantes en la neocorteza, en vez de almacenar la representación completa de un recuerdo.
  2. Tales cambios -o modificaciones de corta duración- permiten al lóbulo temporal medial vincularse a los múltiples sitios neocorticales que almacenan la representación completa de un evento.
  3. La consolidación ocurre cuando las representaciones neocorticales son co-activadas repetidamente por el lóbulo temporal medial. Cuando eso pasa, ocurren cambios graduales y de larga duración en las conexiones entre áreas corticales.
  4. Finalmente, estas conexiones cortico-corticales se hacen tan fuertes que el lóbulo temporal medial no se necesita más para recrear la representación original.
Los autores puntualizan que un aspecto clave de su modelo es que los cambios en las conexiones desde y hacia el área del lóbulo temporal medial son rápidos y de corta duración, mientras que los cambios en las conexiones entre áreas neocorticales son lentos y duraderos.

¿Cómo y cuándo se reactivan las representaciones en el lóbulo temporal medial?
Squire y Alvarez proponen que la consolidación podría ocurrir en un estado cerebral particular, tal como el de sueño de ondas lentas. Hay varias razones para suponer eso, mencionan ellos:

  1. La efectividad de la transmisión neural dentro del circuito hipocampal es mayor durante el sueño de ondas lentas que durante estados de vigilia o sueño de movimientos oculares rápidos MOR (aunque la plasticidad es reducida).
  2. Durante el sueño de ondas lentas las células de CA3 y CA1 descargan en explosiones sincrónicas de alta frecuencia, que incrementan la actividad en las neuronas de las capas profundas de estructuras hipocampales blanco (como el complejo subicular y la corteza entorrinal).
  3. Se ha descrito que las neuronas piramidales de CA1 en el hipocampo de la rata que disparaban durante la vigilia cuando el animal entraba en espacios específicos (campos de lugar), también estuvieron más activas durante el sueño de ondas lentas subsecuente, que aquellas neuronas que no se habían activado durante la vigilia.
  4. Wilson y McNaughton también han descrito, basados en el registro de neuronas de CA1 del hipocampo de la rata, que dicho conjunto de neuronas, el cual está activo durante el comportamiento, persiste activo aún después de que ese comportamiento ha cesado, durante el sueño de ondas lentas.
Según Squire y Alvarez estos estudios ofrecen evidencia sugestiva de que la reactivación de las representaciones de la memoria durante el sueño son parte de un proceso endógeno y gradual por medio del cual la memoria se consolida en la neocorteza.

Cambios en las conexiones neocorticales
Los ejemplos de conectividad cortical modificada en animales (que Squire y Alvarez en detalle presentan en su artículo) permiten algunas generalizaciones con respecto a los cambios en las conexiones neocorticales:
  • Los cambios pueden ocurrir gradualmente a lo largo de semanas y meses.
  • Los cambios están limitados a la expansión de los campos o arborizaciones axonales y dendríticos dentro de estos campos.
  • Los cambios probablemente dependen de entrada o input continuo en el área reorganizada.
En síntesis, los cambios en la neocorteza se desarrollan gradualmente sobre un largo período de tiempo, implican la modificación de la fuerza de las conexiones entre áreas corticales y son dirigidas por la entrada (input) continuo desde el lóbulo temporal medial, quizás durante el sueño de ondas lentas.

Conclusiones
Squire y Alvarez concluyen que tanto en estudios de animales de experimentación como en humanos con lesión en estructuras temporales mediales, la amnesia anterógrada tiene generalmente un gradiente temporal dentro de una memoria de muy largo plazo, lo cual soporta la idea de un proceso de consolidación de memoria que ocurre gradualmente a lo largo de un período de tiempo extendido.

La conservación de la memoria remota (pero no de la memoria reciente) después de daño del lóbulo temporal medial muestra que, a medida que el tiempo pasa después del aprendizaje, la importancia de estructuras del lóbulo temporal medial para la memoria gradualmente disminuye.

Finalmente, los autores concluyen que, de acuerdo con propuestas recientes, las estructuras del lóbulo temporal medial dirigen la consolidación en la neocorteza a partir de una vinculación gradual con las regiones corticales múltiples, geográficamente separadas, las cuales, juntas, almacenan la memoria para un evento. Los datos fisiológicos recientes demuestran que la activación del circuito hipocampal-entorrinal y la aparente reavivación de experiencias recientes durante el sueño de ondas lentas, sugiere un mecanismo para dirigir la consolidación en el neocortex.

Squire, L.R. y Alvarez, P. (1995) Retrograde amnesia and memory consolidation: a neurobiological perspective. Current Opinion in Neurobiology, 5, pp.169-177

Comentario
Bien, esta fue la presentación del artículo de (ayer) hoy. Es un artículo "viejito", pero otro clásico de la Neuropsicología y de la neurociencia cognitiva en general. Ya tenemos muy clara la importancia de las estructuras del lóbulo temporal medial (complejo hipocampal) para la consolidación de la memoria y es gracias a este trabajo. Ese es de hecho el mensaje principal. Adicionalmente, podemos quedarnos con el mensaje también de que la consolidación se da gracias a la vinculación gradual del circuito hipocampo-corteza entorrinal con la neocorteza. El sueño de ondas lentas jugaría un papel crucial en este proceso. Finalmente, a mí personalmente me gustó mucho su idea de que la consolidación se da en un período de tiempo extenso. O sea, no aprendemos de un día para otro: todo toma su (mucho) tiempo.


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